Criptococosis Cutánea Primaria (CCP): Caso clínico y actualización

ANAMNESIS

El paciente corresponde a un perro macho, Dálmata, llamado Manchester, de 8 años de edad . Vive confinado en el patio de su casa, al cual llegan habitualmente gran cantidad de palomas. Los dueños relataron que Manchester había comenzado a lamerse el dorso de la mano derecha hacía año y medio atrás, coincidentemente con la partida del hogar de un familiar. En esa zona habría aparecido una úlcera que gradualmente se complicó tomando un aspecto granulomatoso. Los dueños manifestaron que la misma no mejoró tras una terapia antibiótica sistémica prescrita por su médico veterinario. En aquella oportunidad, el médico tratante realizó una radiografía de la extremidad afectada y una biopsia de la lesión cuyos resultados los dueños pusieron a mi disposición. La radiografía no indicaba lesiones óseas y el informe histopatológico indicaba una dermatitis piogranulomatosa profunda, con foliculitis, paniculitis y furunculosis, asociada a infección con bacterias superiores y hongos cuya morfología correspondía a células levaduriformes.

El perro permaneció sin ulteriores tratamientos durante un año y medio, hasta que aparecieron nuevas lesiones faciales cuya gravedad motivó a los dueños a venir a nuestra consulta.


EXAMEN CLÍNICO

El aspecto clínico de la lesión de la región distal dorsal del miembro anterior derecho, a nivel del metacarpo, era de consistencia firme, sobreelevada, sin pelo, con algunos nódulos en la periferia, ulcerada y costrosa en toda su extensión. Fig.1.

A nivel facial se apreciaban lesiones costrosas que al levantarlas evidenciaban úlceras muy profundas. Al tacto se percibían nódulos endurecidos en la cabeza y en otras áreas de la cara. Estas lesiones afectaban el plano nasal, produciendo un cierto grado de tumefacción, por lo cual la cara se apreciaba hinchada y de las fosas nasales salía una secreción serosa transparente. El examen oftalmológico evidenció una conjuntivitis y queratitis bilateral con un entropión reactivo. Fig.2, 3 y 4. El fondo de ojos no indicó otro tipo de daños oculares. Los linfonódulos submandibulares estaban aumentados de tamaño y endurecidos.

El perro se lamía constantemente la lesión del miembro y manifestaba intenso prurito en la cara que lo hacia frotarse sobre los objetos o personas que lo rodeaban. Adicional a esto, Manchester comía y no presentaba signos de deterioro general.


EXÁMENES COMPLEMENTARIOS

Se realizaron exámenes microscópicos directos de raspados cutáneos con resultado negativo. El examen citológico de las lesiones ulcerosas reveló la presencia de neutrófilos, cocos intracelulares y organismos levaduriformes

Tras los resultados del citológico se efectuaron biopsias de piel de la cabeza. El examen histopatológico de estas muestras reveló la presencia de una dermatitis nodular piogranulomatosa con foliculitis y adenitis, con presencia de estructuras fúngicas compatibles con levaduras del género Cryptococcus spp. Fig.5

Con el objetivo de aislar e identificar el agente se realizó un cultivo micológico en Agar Sabouraud glucosado del material obtenido de la maceración de un trozo de tejido facial ulcerado. Dicho cultivo detectó solo un desarrollo bacteriano abundante.

En vista de que el examen histopatológico indicó la presencia de organismos compatibles con Cryptococcus sp., se decidió buscar indicios de diseminación del hongo. Para ello se efectuó una punción del linfonodo submandibular, que evidenció una reacción inflamatoria inespecífica y una radiografía de tórax, que mostró ausencia de patrones intersticiales en masa, nodulares o miliares y una ausencia de compromiso de linfonodos traqueobronquiales. Se pudo apreciar una linfoadenomegalia discreta e inespecífica del linfonodo supraesternal y mediastinal craneal


TERAPIA INICIAL
Se suministró una terapia a base de itraconazol, 5 mg/kg una vez al día, por 3 meses y un baño semanal con un champú a base de clorhexidina al 3% y miconazol al 2%.


EVOLUCIÓN CLÍNICA
Después de un mes de tratamiento, las lesiones cutáneas presentaban una mejoría notoria, el prurito había disminuido en intensidad, aunque persistía un prurito significativo a nivel ocular.

La lesión de dermatitis acral, aunque presentaba mejor aspecto, no se había reducido significativamente. A los tres meses de tratamiento, las lesiones de la cara y cabeza mejoraron totalmente y el prurito desapareció (Fig 6). En vista de la curación clínica y debido a razones económicas, se suspendió el tratamiento con itraconazol .


TERAPIA Y EVOLUCIÓN POSTERIOR
Considerando que Manchester continuaba lamiéndose la lesión de la mano y a que ésta no se recuperaba aún, se instituyó un tratamiento con clomipramina 3 mg/kg una vez al día y pentoxifilina 10 mg/kg una vez al día y se instruyó a la dueña para que sacara a pasear al perro con frecuencia. Además, se efectuaron curaciones locales con clorhexidina al 3% y povidona yodada.

Los dueños continuaron la terapia por un mes. Lamentablemente, por razones económicas y personales, la terapia conductual con psicofármacos fue interrumpida. A pesar de ello, el aspecto de la lesión mejoró notablemente en comparación con el aspecto inicial. (Fig 7)


EXÁMENES POSTERIORES
Al mes de iniciada la terapia se efectuó un hemograma y perfil bioquímico que no indicó variaciones de importancia, excepto una elevación discreta de la Transaminasa glutámico oxalacética (GOT) y la fosfatasa alcalina (FA).

Después de la curación clínica se efectuó un test cuantitativo de aglutinación en látex para determinar la presencia de antígenos capsulares de Cryptococcus spp. El resultado fue negativo.


DIAGNÓSTICO DEFINITIVO

La anamnesis y los exámenes realizados permiten sugerir que Manchester presentó una criptococosis cutánea, posiblemente primaria, sin signos de diseminación sistémica. Todo indica que la vía de inoculación inicial del Cryptococcus spp., habría sido a través de la úlcera en el dorso de la mano derecha, producto de una dermatitis acral por lamido, originada por un trastorno obsesivo compulsivo.


DISCUSIÓN

La criptococosis cutánea, es una infección fúngica causada por levaduras capsuladas del género Cryptococcus, generalmente por Cryptococcus neoformans la que se asocia generalmente, con una infección sistémica concomitante. En los gatos, el Cryptococcus tiene predilección por la cavidad nasal, donde produce una rinitis crónica granulomatosa y sinusitis que se aprecia en, al menos, el 50% de los gatos afectados. En cambio, la enfermedad nasal clínicamente evidente es rara en perros con criptococosis, predominando el compromiso del sistema nervioso central (SNC) y del ojo. La afección pulmonar rara vez es evidente clínicamente, aunque el 50% de los perros y gatos muertos por criptococosis presentan lesiones pulmonares en la necropsia (7).

Se supone que la mayoría de los casos de criptococosis cutánea se producirían en forma secundaria, por diseminación metastásica, desde otros puntos del cuerpo, generalmente desde el pulmón. Por el tamaño del organismo encapsulado (5 a 20 micrómetros de diámetro) es frecuente que permanezca en las vías respiratorias superiores. Es raro que la infección por especies de Cryptococcus se produzca a través de inoculación cutánea directa. Algunos autores, hablan de la posibilidad de inoculación directa del organismo en heridas de la piel (3, 5) y, en estos casos, se hablaría de criptococosis cutánea primaria (CCP).

Buschke y Joseph, citados por Quereux et al (5), fueron los primeros en diferenciar la criptococosis sistémica de la denominada “criptococosis primaria por inoculación” en seres humanos. Timotey et al.(9) reportaron casos de criptococosis cutánea primaria en la nariz y cabeza de gatos. Sin embargo, en la literatura, el diagnóstico de CCP es motivo de discusión, ya que presupone una infección puramente cutánea, sin invasión de otros órganos. Esto implica que, para demostrar su presentación, se deben realizar exámenes para descartar una diseminación generalizada del Cryptococcus spp. Más aun, es indispensable continuar el monitoreo posteriormente, ya que las manifestaciones cutáneas pueden preceder con varios meses de anticipación a otros signos sistémicos.

Sarosi et al. (6), denominan en humanos a la criptococosis cutánea, el “centinela de la criptococosis diseminada”. Hasta el momento no existen pruebas definitivas, excepto en ratones, de la existencia de esta vía cutánea de contaminación aunque cada vez se presentan más evidencias clínicas de su existencia (Song, 1971, citado por Quereux et al (5)). Según Neuville et al.(3), la CCP constituye una entidad clínica y epidemiológica diferente, con un pronóstico favorable incluso en individuos inmunocomprometidos.

En un estudio realizado por O´Brien et al (4) en 155 gatos y 40 perros afectados de criptococosis en Australia, desde 1981 a 2001, se encontró una mayor incidencia de esta micosis en perros de razas grandes como el Border Collie, Boxer, Dálmata, Doberman Pinscher, Gran Danés y Ovejero Alemán. Sin embargo, otros autores no encontraron diferencias raciales en la predisposición a la criptococosis en perros (1). Es muy posible que las tendencias raciales observadas estén relacionadas con las razas más frecuentes en un área determinada o con los hábitos de perros de estas razas que los expongan al reservorio del Cryptococcus neoformans. Esta especie presenta dos variedades, donde C. neoformans var. neoformans es la variedad más frecuentemente en criptococosis y ha sido aislada de muestras de suelo en prácticamente todo el mundo y habitualmente se asocia a deposiciones secas de paloma, mientras que C. neoformans var. gatti ha sido aislado en algunas áreas tropicales y subtropicales, asociándose a Eucaliptus camaldulensis en etapa de floración (3).

Sospechamos que la lesión inicial sobre el metacarpo derecho de Manchester se generó producto del lamido compulsivo, ya que la ubicación en la región metacarpeana corresponde a la de la dermatitis acral por lamido y los datos anamnésicos también son compatibles con su etiología (conducta ansiosa después del abandono de su dueña). La presencia de palomas en el patio de la casa y la observación de gran cantidad de células levaduriformes redondas y de tamaño homogéneo en la dermis de esta lesión en su inicio, sin la presencia de otro tipo de estructura fúngica, eleva las sospechas de que este sitio fue el punto de la inoculación primaria del Cryptococcus spp.

Resulta interesante comparar el aspecto y la localización de esta lesión del Manchester con la lesión sobre la mano derecha de un individuo de 83 años,( Fig 8.) uno de los casos descritos por Quereux et al.(5). La extensa ulceración de la mano habría comenzado como una pápula producto de un trauma al trabajar la tierra contaminada con heces de palomas y posteriormente se complicó demostrándose la existencia de una lesión granulomatosa con Cryptococcus neoformans. No se pudo probar la diseminación sistémica del hongo y, por lo tanto, se sospechó de una criptococosis primaria en la cual la herida de la mano habría sido el sitio de inoculación del Cryptococcus. En todos los casos de CPP, descritos en este trabajo, las personas afectadas tenían una herida traumática previa a la micosis, concluyéndose que se necesitaría de una solución de continuidad en la piel para la inoculación cutánea del hongo. En el caso de la criptococosis sistémica la vía de entrada es, por lo general, aérea y desde el pulmón se produciría la diseminación hematógena al SNS, ojos y/o piel. En el trabajo de Quereux et al. (5), el 50% de los casos sospechosos de CCP tenían algún grado moderado de inmunosupresión y el 50% restante tenían inmunidad normal. Este hecho indica que habría una predisposición a desarrollar la forma localizada cutánea de criptococosis en individuos con inmunidad normal a moderada, en cambio aquellos con un alto nivel de inmunosupresión desarrollarían con más facilidad la forma diseminada (10).

En el caso del Manchester, la radiografía de tórax no detectó infiltrado o nódulos en pulmón compatibles con criptococosis. La linfoadenomegalia discreta e inespecífica del linfonodo supraesternal y mediastinal craneal es perfectamente compatible con el cuadro cutáneo que afectaba la mano derecha y la cara del Manchester, toda vez que estas áreas son drenadas por estos linfonodos.

El diagnóstico de criptococosis se basa en demostrar la presencia del organismo o de su polisacárido capsular. El test de aglutinación en látex detecta en menos de dos horas la presencia del antígeno circulante de Cryptococcus spp., denominado glucoronoxilomanano, presentando una sensibilidad superior al 95% y una especificidad que varía de 93 a 100%, en los casos de criptococosis diseminada, principalmente en muestras de líquido cefaloraquídeo, seguido de suero y orina. Esta prueba, además de su utilidad diagnóstica, sirve para monitorear la respuesta al tratamiento, ya que títulos en descenso indican en forma objetiva una buena respuesta y por ende mejor pronóstico. Este examen inmunológico se efectuó en el Laboratorio Clínico de la Pontificia Universidad Católica de Chile, dando un resultado negativo. Hubiéramos deseado realizar este test al inicio de nuestro trabajo pero esto no fue posible por la falta de un laboratorio veterinario en condiciones de efectuarlo.

Se podría discutir que un resultado negativo obtenido dos meses después de la curación clínica podría deberse a la ausencia de antígenos capsulares en el suero de Manchester, debido a que ya se había recuperado clínicamente. No tenemos suficiente experiencia al respecto. Prevost y Newell (8) demostraron que la prueba de aglutinación en látex para Cryptococcus spp., es adecuada en el diagnóstico y pronóstico de la criptococosis diseminada, pero no tiene utilidad para infecciones con localizaciones pulmonares o cutáneas por este agente. Por otro lado, si hubiera existido una criptococosis diseminada, resulta poco probable que los antígenos capsulares desaparezcan dos meses después de suspendido el tratamiento. Según Jacobs et al (1), en el caso de criptococosis diseminada una terapia efectiva debería causar una disminución del título inicial de antígeno de un 10% o menos después de dos meses de terapia. Según Sherding (7), la curación clínica de criptococosis diseminada en perros y gatos no es inferior a 8,5 meses promedio. Esto contrasta con lo observado por Quereux et al (5) en personas afectadas de criptococosis cutánea primaria que llegaban a la curación clínica en un lapso de uno a cuatro meses.

Si consideramos que el test de aglutinación en látex resultó negativo, que Manchester no presentó signos clínicos de compromiso neurológico, que sus nódulos linfáticos, si bien estaban reactivos, no se encontraban con infección micótica , que la radiografía torácica mostró pulmones sin compromiso nodular y que se obtuvo mejoría clínica en tres meses, resulta altamente probable que nos encontremos con un caso de CCP con inoculación inicial en una lesión de dermatitis acral por lamido. Los antecedentes anamnésicos apuntan a que la lesión del dorso de la mano de Manchester es una dermatitis acral por lamido; argumento adicional a favor de ese diagnóstico es el hecho que después de la terapia de tres meses con itraconazol, las lesiones faciales mejoraron totalmente mientras que la lesión de la mano solamente perdió su aspecto granulomatoso manteniendo su aspecto alopécico y ulcerado, ya que el perro continuaba lamiéndose en forma compulsiva. La terapia con clomipramina produjo una mejoría adicional de esta lesión que, por razones explicadas anteriormente, no llegó a ser total.

Con respecto a las lesiones faciales, no queda claro si se produjeron por contacto directo con la lesión inicial de la mano o por aspiración y ubicación nasal con extensión al resto de la cara. Esta última vía es altamente probable ya que la inhalación del organismo aerolizado es la fuente más frecuente de infección por Crytpcoccus neoformans y no existen antecedentes de que el perro haya tenido alguna herida en la cabeza. Por otra parte, Manchester tenía signos clínicos de rinitis que desaparecieron después de la terapia con itraconazol. Es probable que no se haya producido la extensión a pulmón y la diseminación sistémica porque el sistema inmune de Manchester aparentemente no estaba comprometido. El paso a las vías respiratorias bajas y posterior diseminación al SNC u otros órganos dependería de las características inmunológicas del individuo afectado (5).



CONCLUSIÓN

Es indiscutible que el diagnóstico e identificación del Cryptococcus spp resulta complicado para los médicos veterinarios, fundamentalmente por la carencia de laboratorios que cuenten con profesionales especializados en el diagnóstico micológico. Las pruebas hematológicas y los parámetros bioquímicos séricos rutinarios serían de escaso valor en el diagnóstico de la criptococosis (1). Por otro lado, el test de aglutinación en látex, a pesar de ser un examen rápido y de fácil interpretación, no está disponible en los laboratorios veterinarios, debido fundamentalmente al escaso número de solicitudes. Por tal motivo, sería de gran interés para la comunidad médica veterinaria contar con al menos un laboratorio de referencia que pueda satisfacer en forma integral las necesidades de diagnóstico micológico.

Resulta importante que los médicos veterinarios tengamos en consideración el diagnóstico de criptococosis cutánea primaria en nuestros pacientes, especialmente cuando tengan lesiones cutáneas de aspecto granulomatoso y se encuentren en un hábitat con palomas u otras aves susceptibles de ser reservorio de Cryptococcus neoformans.


BIBLIOGRAFÍA
1.- Jacobs GJ, Medleau L, Calvert C, Brown J: Cryptococcal infection in cats: Factors influencing treatment outcome, and results of sequential serum antigen titers in 35 cats. J Vet Int Med 11(1):1-4, 1997

2.-Lester, SJ - Kowalewich, NJ - Bartlett, KH - Krockenberger, MB - Fairfax, TM:
Clinicopathologic features of an unusual outbreak of cryptococcosis in dogs, cats, ferrets, and a bird: 38 cases (January to July 2003) JAVMA December 1, 2004 (Vol. 225, No. 11)

3.-Neuville S, Dromer F, Morin O, Dupont B, Ronin O, Lortholary O; French Cryptococcosis Study Group. Primary cutaneous cryptococcosis: a distinct clinical entity. Clin Infect Dis. 2003 Feb 1;36(3):337-47. Epub 2003 Jan 17.

4.-O'Brien CR, Krockenberger MB, Wigney DI, Martin P, Malik R.Retrospective study of feline and canine cryptococcosis in Australia from 1981 to 2001: 195 cases. Med Mycol. 2004 Oct;42(5):449-60.

5.-Quereux G, Milpied B, Morin O, Andres P, Parant E, Poirier P, Rapp MJ, Stalder JF. Primary cutaneous cryptococcosis in HIV-seronegative subjects. Ann. Dermatol. Venereol. 2001 Oct;128(10 Pt 1):1009-13.

6.- Sarosi GA, Silberfarb PM, Tosh FE. Cutaneous cryptococcosis: a sentinel of disseminated disease. Arch Dermatol 1971;104:1-3.

7.- Sherding Robert. Pulmonary Mycoses : WSAVA Congreso Mundial Vancouver, 2001

8.- Prevost E and Newell R . Commercial cryptococcal latex kit: clinical evaluation in a medical center hospital J. Clin. Microbiol. 1978 November; 8(5): 529–533.
9. Timoney JF, Gillespie JH, Scott FW, Barlough JE (ed.):1988, The opportunistic fungal infections. In; Hagan and Bruner's Microbi­ology and Infectious Diseases of Domestic Animals, 8th ed., pp. 407-424 Comstock Publishing Associates, Ithaca, NY.

10.- Wilson JW. Cutaneous (chancriform) syndrome in deep mycosis. Arch Dermatol 1963;87:81-5.

Fuente: www.dermatologiaveterinaria.cl